高脂饮食诱导肥胖模型实现22.5%体重减轻

之前，一个肥胖者要想实现快速、显著减肥，只有一个选择——减肥手术。

而GLP-1类药物司美格鲁肽的出现，让人们可以通过药物实现大约15%的体重减轻。而替尔泊肽在3期临床试验中实现了22.5%的体重减轻，这一数字已经接近了手术减肥的效果。

但这两款GLP-1类药物同样也面临着一些问题，需要每周注射给药，而且，一旦停药，他们的体重很可能会缓慢恢复。这是因为肥胖的生物学基础，人类大脑似乎对身体储存多少脂肪有一个设定值，药物能够掩盖这个设定值，而不能彻底改变它。停止用药后还保证体重不反弹？这个想法不符合人体的生物学基础。

但一家名为一家名为 的公司，正在开发一款一劳永逸的减肥药物，希望单次注射，实现长期防止肥胖的效果。

日前，在欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会上， 公司发布了其基于GLP-1的胰腺基因治疗候选药物（GLP-1 PGTx）®与司美格鲁肽在临床前肥胖小鼠模型中的头对头实验数据。

结果显示，在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，单次给药由腺相关病毒（AAV）递送的GLP-1 PGTx，让肥胖小鼠在第15天的总体重降低24.8%，而按10 nmol/kg/天剂量给药司美格鲁肽的肥胖小鼠的总体重降低18.4%。这一结果为单次给药GLP-1转基因胰腺基因治疗提供了进一步的证据，以克服现有的基于GLP-1类药物在2型糖尿病和肥胖治疗中面临的障碍。

在研究的第15天，基因治疗组和司美格鲁肽治疗组小鼠的体重都没有达到稳定。与持续到第15天的对照组小鼠相比，司美格鲁肽治疗组和基因治疗治疗组小鼠的食物摄入量都减少了，这为它们的体重减轻提供了机制解释。

斯坦福大学医学院教授、 公司科学顾问 Mark Kay 博士表示，基因治疗在一些罕见疾病中已经取得了成功，这可能为基因治疗在更常见疾病（例如肥胖、2型糖尿病）中的持续获益打开了大门。GLP-1 PGTx在临床前肥胖小鼠模型中的疗效和迄今积累的毒理学研究表明，对胰腺进行局部基因治疗现在可能是可行的，可以治疗社会上最令人烦恼的慢性疾病。

公司首席科学官 博士表示，我们的目标是设计一种更好的GLP-1疗法，它有可能具有更好的减肥效果、更好的耐受性和更强的持久性。我们的GLP-1 PGTx有可能提供这些好处，因为它针对胰腺，旨在模拟人类生理学，并可能提供持久益处。

公司首席执行官 博士表示，GLP-1机制在肥胖和2型糖尿病中的作用是显而易见的，但我们也知道，我们需要的治疗2型糖尿病和肥胖的方法是即使患者停止用药后仍然有效。我们利用平台的目标是开发候选基因疗法，可以持久地改变肥胖和2型糖尿病发展轨迹，现在的临床前概念验证数据进一步巩固了这种方法的可行性。

总的来说，他们通过腺相关病毒（AAV）递送GLP-1基因，在胰腺中特异性、一次治疗、持久表达GLP-1。在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，实现了比长期使用司美格鲁肽更好的减重效果。

这项临床前研究结果提高了GLP-1类药物的肥胖治疗的效果，有望克服现有的GLP-1类药物的挑战。据悉，该公司计划在2024年将该方法推进到人类2型糖尿病治疗的临床试验。