减肥药物现状及发展趋势

世界卫生组织将可损害健康的异常或过量脂肪累积定义为超重和肥胖， 身体质量指数(BMI) ≥ 25kg /m2时为超重，身体质量指数≥30 kg /m2时为肥胖。截止到2014年，全球有超过19亿成年人是肥胖或超重，并且他们被因自身脂肪过多而产生的并发症深深困扰，他们不仅忍受身体上的痛苦，也有精神上的折磨。据流行病学研究，无论是发达国家还是发展中国家，肥胖的发病率都很高，许多国家都超过了20%，美国更是达到了32%。目前，肥胖人数是1980年时的2倍，并且还继续上升。有研究称，直到2030年以后，肥胖人口才会停止增长。

肥胖同时产生很多并发症，包括Ⅱ型糖尿病、高血压、代谢性综合征、血脂异常、心肌梗死、中风、某些癌症、睡眠呼吸暂停和骨关节炎等。在美国，因肥胖而死亡的人数超过30万，造成的经济成本高达1000亿美元。虽然通过教育和改变生活环境可以预防肥胖的发生，但是对已造成的肥胖却无能为力。通过节食和运动的减肥效果也并不是很明显。虽然可以通过手术进行减肥，但是围手术期死亡率和手术并发症使手术并不能完全推广。这就使得减肥药有了很广阔的市场。但是，减肥药的发展却不是非常成功。

全球肥胖症发展趋势(1972-2012)

减肥药的历史

在19世纪就有人用甲状腺激素治疗肥胖，在上世纪50年代，第一代被批准用于治疗肥胖的药物是苯丙胺类及其衍生物。脱氧麻黄碱是这一类的第一个药物，于1947年被美国FDA批准上市，因其具有食欲抑制作用而被广泛使用，但由于会引起肺动脉高压、心脏瓣膜病及潜在的成瘾性而退出市场。之后，苯丙胺类另一种药物氨基甲酸，在上市7年后也惨遭淘汰。之后的芬氟拉明与苯丁胺联合使用，可以降低副作用，同时产生相同的疗效，但是芬氟拉明也能导致心脏瓣膜病变。1997年，芬氟拉明被黯然撤市。之后上市的药物大多也未能从撤市中幸免，西布曲明()能引起心血管疾病的增加；利莫那班()是一个内源性大麻受体CB1拮抗剂， 能够导致抑郁和自杀的增加，这些不安全的药物均已撤出市场。目前，仍有几种减肥药在临床中使用，其中包括奥利司他、氯卡色林、(芬特明 /托吡酯缓释剂)、美曲普汀、及利拉鲁肽。

目前临床中使用的减肥药

1. 奥利司他

奥利司他由罗氏公司生产，1999年获得美国FDA批准。作为胃肠道脂酶抑制剂，部分抑制胃脂肪酶、胰脂肪酶和羧基酯脂肪酶， 阻碍胃肠道黏膜细胞吸收脂肪酸和单硬脂酸甘油酯，从而减少30%摄入脂肪的吸收， 增加粪便的排泄，达到减重的目的。其不仅能够减肥， 还能改善某些难治型高血压患者的高血压。此外，在减肥的同时能够控制血糖，降低糖尿病的发生率。其不良反应主要表现在腹泻、肠胃气胀、便急和尿失禁，有时会引起严重肝损伤、急性胰腺炎、急性肾损伤和结肠癌癌前病变。

2. 氯卡色林

氯卡色林是之前提到的芬氟拉明经过结构改造之后得到的。由于芬氟拉明具有严重不良反应，Arena公司将芬氟拉明苯环取代基进行环合，形成1个苯丙氮类母核，再用氯取代CF3，增加其对5-HT2C的选择，得到氯卡色林。氯卡色林激活5-HT2C受体使食欲减退， 增加饱腹感，避免了激动5-HT2B对心脏瓣膜产生的不良反应。其单独用药时，非糖尿病患者最常见的不良反应为头痛、头晕、疲劳、恶心、干呕和便秘；糖尿病患者最常见的不良反应包括低血糖、头痛、背痛、咳嗽和疲劳等。

3. (芬特明/托吡酯缓释剂)

芬特明是安非他命类似物，通过促使去甲肾上腺素的释放来抑制食欲，减少食物的摄入量，但会引发心血管疾病、甲状腺机能亢进、青光眼、烦躁不安。Vivus制药公司将芬特明与托吡酯联合使用， 发现其减肥疗效更强，剂量更低，不良反应更小，但增加了患者对药物的耐受性。美国FDA于2012年批准作为食欲抑制类新型复方减肥药物上市。

4. 美曲普汀

美曲普汀为首个上市的瘦素类药物，在2014年被美国FDA批准在美国上市。其可以弥补瘦素的缺乏，抑制脂肪的代谢障碍。伴有恶心、呕吐、血糖下降、淋巴结异常等不良反应。同时，FDA警告说美曲普汀不适合没有确诊为先天性或获得性脂肪代谢障碍的肥胖症患者。

5. (安非他酮)

安非他酮为选择性去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，具有抑制食欲的活性，减少食物的摄入，同时增加了能量的消耗。但在临床研究中单独使用安非他酮的减肥疗效不甚明显。后来研究发现，服用安非他酮和纳曲酮的复方制剂能增强食欲抑制活性，加强了减肥疗效。美国FDA于2014年批准武田和公司研发的复方减肥药物上市。但是安非他酮可能会产生自杀倾向。

6. 利拉鲁肽

利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1 (GLP-1)类似物，由诺和诺德公司开发，2009年于欧盟首次上市，用于治疗2型糖尿病。2014 年，利拉鲁肽获得美国FDA批准作为长期减肥药物在美国上市，适用于BMI≥30 kg·m－2或 BMI≥27 kg·m－2但有肥胖相关并发症如糖尿病或高血压的成年肥胖患者。其不良反应包括胰腺炎、胆囊疾病、肾功能障碍和自杀倾向。

减肥药前景展望

目前，上市的减肥药比较少，并且已上市的药物安全性不高、疗效有限、不良反应较多等阻碍了其临床应用。但是随着新靶点，比如黑皮素能受体(MCRs)、刺鼠相关蛋白(AgRP)、法尼酯X受体、PAR2等的深入研究，将会出现更好地减肥药物。

参考文献：

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Anti- drugs:past， and .

New on the of drugs.