完美“避坑”的减肥药物，会是Biotech的新蓝海吗？

肥胖的定义指标是BMI指数，当一个人的体重除以身高平方的数字大于30时则被认定为肥胖。目前全球有6.5亿的肥胖流行病学，但真正得到治疗的比例只有2%。全球肥胖组织指出，从2010年到2030年肥胖的发病率呈现逐年升高的趋势，由2010年将近11%的发病率增长到18%，预计到2030年，全球可能达到10亿成人的肥胖患者体量，即每五个人中就有一位是肥胖人士。而在中国，预计到2030年成人的肥胖人群将达到1.12个亿，儿童达到0.6个亿，合计1.8个亿。过多的肥胖人群会给全球的经济支出带来沉重的负担，世界肥胖组织预计，对肥胖市场的支出将从2020年的2万亿美元增长到60万亿美元。因此，对减肥药物的研发生产刻不容缓。

结合FDA对减肥药物的获批情况分析，虽然早期已经有部分减肥药物获批并能在实际临床使用，但很多药物都存在严重的不良反应和毒副作用。真正引领减肥市场的是胰高血糖素样肽1（以下简称为GLP-1），以利拉鲁肽和司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂的获批，改写了整个减肥药物治疗市场的竞争格局。

近日诺和诺德公布了2022年第三季报，其中在中国GLP-1市场方面，诺和诺德第三季度获益26亿元，预计全年将获益40亿元人民币，呈现出将近124%的迅猛增长率。目前，司美格鲁肽已经在国内完成三期临床，有望在明年申报上市；国内华东的利拉鲁肽类似药也完成了减肥药物适应症的三期临床。各大药企纷纷入局减肥药物研发赛道，包括礼来、鸿运华宁、信达在内的多家公司都对减肥适应症做了积极的布局。以上观点来自先声药业集团战略部高级研究员刘鹏宇先生在11月3日的《减肥药物，研发投资布局正当时》主题圆桌中分享的汇报。

面对减肥药物这个千亿级别的药物市场和新蓝海赛道，药企们如何抓住风口？11月3日，【魔方的朋友们】直播间特邀先声药业集团董秘兼战略总监鲍恺军先生出任主持人，汇聚三位医药业内专家：恒瑞医药全球研发总裁张连山博士，鸿运华宁创始人、董事长兼首席执行官景书谦博士和信达生物临床开发副总裁钱镭博士，围绕“减肥药物，研发投资布局正当时”的主题，为大家带来精彩的分析与讨论，篇幅有限，下面仅整理了各位嘉宾的部分精彩观点，以饕读者，完整回放请至视频版观看。

减肥药引爆50亿体量的国内市场？乐观还是低估

张连山：我从很早就开始参与减肥这个领域，确实是个很有意义的领域。但是大家在看到这么好的销售额的同时必须注意到，进了医保的药可能就卖不到这么多了。因为减肥药物无论是在国内还是在海外都是一个自费市场，所以这个市场目前如此大的动量并不奇怪。我认为一个比较好的减肥药减重标准过去是5%，现在可能到10%，之后在10%左右将剂量慢慢推上去，让患者体重跟在后面逐渐往下走。因为减肥跟日常生活方式相关，当我们谈论减肥药时，我们是说“治疗肥胖”，但中国的市场之所以这么大，可能很多人并不需要用药来减肥，运动锻炼就可以解决问题，这个部分的人群就将整个减肥药市场膨胀起来了。

景书谦：我们国家肥胖病的减肥市场，50亿估计得有点偏低。因为做药都是讲没有被满足的医患需求，看市场将来的规模会有多大首先要看患者需求。作为14亿人口大国，现在肥胖实际上在我们国家是非常严重的，恐怕有很多人根本不知道肥胖对他未来的健康，甚至对生命的危害有多大。但随着社会的发展，教育水平的提高，人们逐渐会意识到把肥胖解决了，很多病的问题就要解决了一大半。从这个角度上讲，当社会意识提高以后，肥胖的市场规模一定会起来。

第二个原因是因为现在真的没几个好药。前面的那一大批减肥药，实践证明不是特别理想，真正拿得出手的也就是利拉鲁肽和司美格鲁肽。因为肥胖跟糖尿病都是慢性病，要长期用药甚至终生用药，那些用一段时间就出问题的药肯定不是理想的。

第三方面我对国内的市场比较有信心。现在国内的医美行业特别发达，有很多年轻漂亮的小姑娘特别爱美，稍微肥一点她就受不了了。有一次我有机会和我们医美行业的大咖在一块聊天，我们说我们里面的产品将来肯定在减肥领域里面有不错的位置，他说为什么。我说第一我们是真正的减肥，不是减重。因为我们对脂肪的代谢特别关注；第二个，我们特别注重毒副作用，药品将来的毒副作用应该是很小的。他说，第一个我认可，第二个不太认可。他说曾经有个小姑娘也就60多公斤，非要找着他把胃切掉3/4，为了减肥，有点毒性在我们行业根本不是问题。我觉得这真是有点颠覆我的认知，不管对或不对，从健康的角度，从爱美的角度，我们国内的市场绝对不止50亿人民币。

开发国人适用减肥药：科学遇上靶点，机遇与挑战并存

钱镭：从医生的角度来讲，一般认为糖尿病患减重者能降5%到10%就会有非常明显的心血管获益，不管你的基数是多大。其实在临床上对于非常快速的减重，很多医生还是有担忧的，现在药物开发中的问题就是减的特别快，那怎么能保证在快速减重满足患者预期的同时又保证患者安全？在中间能否找到一个平衡点？需要我们考虑的因素越来越多，不光是考虑科学，更要考虑患者的生活质量，患者的自身感受，以及长远带来的并发症的风险。所以我觉得已经变成一个艺术了，不光是科学的考虑的因素会比较多。

早期在上游开发的药物越安全有效，其实将来的风险也就越低，或者说医生和患者承担的风险就越小。我在很大程度上比较看好GLP-1这个靶点，这可能是一个百年不遇的靶点。对于企业来讲能够去进行多种探索，在靶点的基础上进行程序的提升，因为这靶点实在是太好了，换靶点真不一定能成药，就算能减重在其他的安全性方面也很难保证。所以对于GLP-1来讲，是多重获益，因为中国的糖尿病患者以及其他的肥胖病患者，不管是礼来的产品还是诺和诺德的产品，它都是基于海外的高加索人为证据，中国的证据比较少，那我们国内企业承载了这方面的重任，我们要开发出中国人用的起的，同时又更加适合中国人使用的给药方案和一些产品，这对我们来说既是挑战，也是机遇。

靶点选择的方向：搞清分子背后的生物机制

景书谦：从制药角度出发，GLP-1和GIP都是很好的靶点。细看GLP-1和GIP的生物机制，都是处于信息传递通道的最下游最末端，这样的分子在被干涉的时候，自己应有的功能就受到影响。不会像上游的分子干涉了以后也许看到一些药学效果，但是同时制造一大堆麻烦。在这个意义上讲，在靶点选择方向上不是哪个时髦做哪个，关键还是要看它背后的生物学的机制是什么，人类还是一种生物，生物学机制搞清楚了其他就是水到渠成的事。

不光是副作用：用临床指导减肥药开发

钱镭：关于是不是副作用越大减重越明显这个问题，从GLP-1上市当年开始就争议到现在，有一些医生有个人的体会，但是应该跳出一些个体案例。我们其实没有观察到副反应跟减重之间有明显的关联性，反倒是对于一些临床研究中脱落率比较高的样本，它减重的疗效更差。从医生的角度、开发者的角度，几万人遇到那么一两例打一针就不耐受，这很正常，体现不了药物的特征。

关于GLP-1的受体，其实学术界是有争议的，现在来讲还都是假说，除了胰岛细胞是非常明确的，其他地方表达丰度到底多少其实并不完全清楚。这些靶点应该很早之前就已经在开发了，但是没有成药。化药他最大的好处在于口服，因为服用比较方便。现在不管是抗体还是多肽也好，要么是生物合成，要么是化学合成，相对来讲还是成本比较高的。但如果做成口服药之后，尤其是小分子化药成本会被极大地降低，当然从安全性角度来看，因为小分子进去之后到处跑，不太确定最后到哪里，所以小分子还有非常长的路要走，安全性是一定要回答的问题。对于抗体相关的融合蛋白从生理的角度来理解，分子越大进脑相对就困难一些，而GLP-1很重要的一点是能够抑制下丘脑中枢。所以分子足够大的时候，是不是抑制食欲的作用就会弱一些？很多问题最终还是要通过临床去回答。

面对集采和成本压力：敢于出海竞争，创造差异化创新，关注长期效益

景书谦：在中国不管是集采也好，医保也好，企业能做的是怎么生存？从这个角度再来看一看，我绝对不会做仿制药，不管专利是否过期，在国内原研药都已经是这个价格了，更何况是仿制药，出国更困难。但是反过来看，如果是好药的话还是有自己的生存空间。打个比方说，度拉糖肽是14年7月份上市的，到21年的年底它已经卖到将近65亿（美元）。这是第一个进入全球前十大销售额的代谢类药物，在糖尿病领域里是空前的。在中国是2021年的1月4号进医保，进医保以后又比原来降的更低，但是去年在中国的销售额是1.17亿美元，还是非常可观的。再看司美格鲁肽，2018年上市，到去年年底的时候还不到四年的时间，去年的销售额已经是59个亿美金。在中国是4月27号上市，12月1号进医保。不到八个月的时间司美格鲁肽去年在中国的销售额已经达到4600万美元，折合人民币也是不错的成绩。

为什么这两个药能取得这么好的成绩呢？我想有两方面，一个方面他们的主要市场大头是在国外，另外一方面跟国内的无数个想做仿制药的公司比，目前确实有一定优势。现在全球降糖也好减肥也好，都在往长效趋势走，并且对疗效、对安全性的要求越来越高，那两个药刚好呼应了患者的需求。不管在国内国外，他们交出的成绩单都非常靓丽，再想真正杀出一条路来，只能做新的。没有最好只求更好，追求的是差异化创新。另外如果有一线可能，一定要尽可能到海外去竞争，设计药的时候，要看到将来市场上靠什么去和别人竞争，这是我们所有的制药人在行业里那么长时间，大家都应该学到的东西。

张连山：诺和诺德之所以能在中国市场里产生这么大的利润，跟它多年在糖尿病领域的深耕是密切相关的。在中国整个糖尿病行业里，不管是赛诺菲也好，礼来也好，还是诺和诺德也好，基本上占据一半的市场。说明做慢病市场跟做肿瘤药不一样，首先要把品牌做出来。患者管理就非常重要，因为中国人口市场非常庞大，需要用品牌影响力吸引新的患者。

另外，即使是自费的产品，医保局也会采取集采，原来比如说100个亿的市场，一下子就变成10个亿的市场，在中国有时候还是要考虑这些因素。其实中国市场是个固有的市场，往外做，那才是更大的市场。那在外面的话，首先，你的药有非常大的差异化，很多公司就会来合作，如果产品有可替代性别人就不会合作，这非常现实，因为国外的市场是更理性的市场，只有特别好的产品才能推进。

减肥药的未来潜力：君臣佐使，以GLP-1为基础，坚持长期主义

景书谦：我们在定向设计双靶点、三靶点甚至多靶点分子的时候，借用中医的概念，必须考虑君臣佐使方面的问题，否则不同的功能基团之间的半衰期和活性怎么达到最佳的效果，确实是很费功夫的一件事。比如说我们106、107、167一系列沿着思路下来的代谢系统这几个分子，基本上都是以GIP 受体激动剂作为母核，给它加佐助药。我们GLP-1虽然不能减肥，但它能减重还能控制糖。我们给加了个FGF21，它能真正的减肥，还能够支持血糖代谢，加在一起以后效果明显成倍提升，一加一大于二。作为药企，沿着系列做下去，起码能解决目前代谢系统一些很关键的问题。有所为有所不为，去做你最了解的，最肯定能带给你好机会的地方，把它做深做透。其实诺和诺德从第一个把胰岛素用到人身上，到现在依然专注在糖尿病领域，沿袭的也是这条路线，有很多地方值得我们学习。

张连山：对于靶点的组合，实际上我们也不知道我们在做什么。因为在做多靶点组合的时候，谁的比例更重都是需要在试验中测试的。比如像FGF21，针对NASH靶点肯定很好的，因为我们至少能看出NASH score是有一些改善的。

要做疾病领域实际上是要有一定兴趣，因为这是一个非常难做的市场，需要更长的时间。目前能看到的很多减肥药都在赚快钱，因为肥胖是可以通过改变生活方式来改善的，当然也可能有一部分是遗传性肥胖疾病，但是大部分都是由于所谓的社会进步而造成了营养过剩。有临床需求的话，我们要先去解决问题。在减肥药物研发方面，其实安全性是最重要的，大家聚焦GLP-1肯定是没有错。至于在GLP-1基础上加入其他靶点，如果能看到更好的效果当然更好。

停药反弹问题：延长GLP-1半衰期，发掘代谢记忆获益

景书谦：这是关于不同基团之间的搭配问题，在考虑毒性的前提下，尽可能延长GLP-1 受体的半衰期。半衰期一旦积累到某种程度，按理想的状况人确实能够瘦下来，即便中间停几个月，开始有点逆转的时候再重复用药，间歇性的用药应该还是可以控制体重反弹问题。至于说要一剂药就永远解决问题，现在恐怕还比较困难。

钱镭：从新药开发的角度，关于体重的反弹监测其实是在药物注册研究中要求去做的。基本上跟降压药，降脂药一样，只要停药肯定是会反弹的，至于说反弹的速度多少，目前没有很清晰的认知，但反弹之后至少不能超过极限。比如说我减肥前是100公斤，停了药之后我不可能变成150公斤。但停药之后的确是在向它的极限缓慢在走，差不多半年到一年内他可以回到比较接近的极限。当然这也取决于原来能让他降多少，比如降15%到20%，回弹之后还是到不了极限，但如果本身就减5%，那很容易回到原来的体重。

患者在服药之余一定要配合饮食运动和生活环境的改善，才能保证在新的环境完全转换过来，如果体重降下来了，但还是回到以前那种熬夜、吃垃圾食品、不锻炼的状态，那毋庸置疑一定会反弹。同时在糖尿病领域有个词叫“代谢记忆”，不管过去多快治愈血糖，只要在被高血糖暴露过到最后一定会导致并发症。过去有句话叫“一寸有一寸的记忆”，所以哪怕只瘦过一段时间，还是可以有所获益的，瘦的时间越久，心血管会有获益，包括血压、血脂、血糖甚至尿酸。从代谢记忆的角度都会给你的机体加分，对你的远期的并发症都会有影响。

监管体重反弹，也不光是药物的问题，是需要一整套的措施来保障的。在未来产品推广的时候，也不只是从企业的角度来入手，如果能有更多社会责任感的话，可以跟更多的机构合作，包括健身机构、疾病教育机构，甚至包括医保局。比如说第一次可以给患者免费用药减肥，后边复胖需要自费上税，可以从多个方面去支持新药的开发。

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