信达双重激动剂完成肥胖受试者高剂量组首例给药研究结果

2022年10月17日，信达生物宣布胰高血糖素样肽-1受体（-like -1 , GLP-1R）/胰高血糖素受体（ , GCGR）双激动剂（）在中国超重或肥胖受试者中的多次给药剂量递增的Ib期临床研究的高剂量队列结果在国际知名医学期刊（IF=17.03）在线发表。（链接见阅读原文）。根据原文所述在短期体重减轻方面，数据上超过了任何其他单一药物减肥治疗，并有可能提供与减肥手术相当的体重减轻益处。

值得一提的是，从2021年3月开始患者招募到今年9月完成首个9mg高剂量组给药仅过去一个多月，这一临床数据就得到了发表，正如信达生物制药集团临床开发副总裁钱镭博士在公司公告中所说，这进一步体现了中国学术界和工业界在代谢领域新药研发早期研究中高效的转化和合作能力。扩展阅读：信达双重激动剂完成肥胖受试者高剂量组首例给药研究结果根据信达生物发表的内容显示，作为一项评估多次剂量递增给药安全性、耐受性和药代/药效动力学特征的随机、安慰剂对照临床研究（），此前的低剂量（1.0-2.0-3.0 mg、1.5-3.0-4.5 mg和2.0-4.0-6.0 mg）队列结果已于2021年发表于。本次发表的是高剂量（9 mg和10 mg）队列的结果。高剂量队列共入组24例超重或肥胖受试者，每个队列中12例受试者按2：1的比例随机接受2.5-5.0-7.5-10.0 mg或3.0-6.0-9.0 mg的剂量滴定或安慰剂，每周一次皮下注射给药，每个剂量水平给药4周。研究结果显示，滴定至10 mg和9 mg耐受性良好，无受试者因不良事件退出研究。未发生严重不良事件和重度不良事件。最常报告的治疗期不良事件为胃肠道不良事件，绝大部分为轻度。给药16周后，10 mg队列中接受治疗的受试者平均体重较基线（安慰剂）下降7.62 kg（百分比降幅9.5%）；给药12周后，9 mg队列中接受治疗的受试者平均体重较基线下降9.23 kg（百分比降幅11.7%）。接受治疗的受试者的BMI和腰围，以及血压、血脂和血尿酸等代谢指标的改善与低剂量队列中观察到的趋势一致。（如下图所示）

疗效显著优于索马鲁肽

减重的关键指标在于减重程度，如果同向对比已经获批的减重药物GLP-1类似物索马鲁肽，同样是12周内，在其小样本量的Sema临床2，体重减少了约5.0 kg，索马鲁肽组有两位患者因为肠胃道不良事件退出，（体重降幅并未计算百分比降幅），此外，大样本量的STEP 1和STEP 3临床3研究中，由索马鲁肽治疗12周使体重下降约6%，而其68周的STEP3临床平均体重较安慰剂组多降低了10.3个百分点。考虑到西方人均体重同比我国人均体重普遍较高的因素，实际上12周同比降幅11.7%展现出了相比6%更优的疗效。而12周11.7%的跌幅展现出同比68周才能达到的10.3%的显著优势。

此外，这一数据相比同类型竞品也展现出了一定优势，胃泌酸调节素的类似物在接受治疗30周之后，与安慰剂相比平均降低4.4公斤，对照组平均降低1.8公斤。

同比索马鲁肽的安全性考量

另外一个值得比较的问题是退出率和安全性，在索马鲁肽的STEP3临床中，81.1%的参与者坚持治疗，而安全性方面，组和安慰剂组的严重不良事件发生率分别为9.8%和6.4%，这一差异主要是由于严重胃肠疾病(组的参与者为1.4%，安慰剂组为0%)和肝胆疾病(组为1.3%，安慰剂组为0.2%)的发生率不同。（如下图所示）

同比安慰剂组，组有更多的参与者(7.0%比3.1%)因不良事件(主要是胃肠道事件)而停止治疗。而相对而言，的严重不良事件则未有发生，且无受试者因不良事件退出研究。（如下图所示）

小编总结

总的来看，虽然目前还有小样本量的问题，需要更多临床数据，如体脂率减少数量，在糖尿病等人群中的效果等等支撑其数据和摸索其给药模式，从低剂量到高剂量已经展现出了安全性和减重有效性两方面的巨大潜力。