效果堪比减肥手术，减重高达15%，10类药物迎来减肥治疗新时代

 

　　全球约13%的人罹患肥胖症，自1975年以来肥胖症发病率已经增加3倍，作为一种复杂、慢性发展的疾病，肥胖与2型糖尿病、高血压、血脂异常、心血管疾病、非酒精性脂肪肝等多种疾病相关，患者出现并发症和死亡风险随着体重的增加而增长，改变生活方式、减肥药物、减重手术是主要的治疗方法。

　　仅通过改变生活方式，最多能减重5%~10%。尽管减重5%~10%已经可以降低心脏代谢风险，但对于体重指数（BMI）＞35 kg/m2的患者而言，这可能还不足以逆转肥胖相关并发症的发生，如2型糖尿病和睡眠呼吸暂停综合征。手术治疗是唯一能够达到减重15%并长期维持的方法，可显著改善患者健康，降低死亡率。

　　一直以来，通过药物治疗既达到减重15%，又安全可耐受是肥胖治疗领域不小的挑战。今年6月，美国FDA批准胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽（Semaglutide）与饮食控制和增加锻炼联用，用于长期控制肥胖症或超重成人患者体重，成为自2014年以来FDA批准的首款用于治疗普通肥胖或超重的药物，是减肥新药方面的重大突破。此外，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1双受体激动剂替西帕肽（Tirzepatide）也有不俗表现。多项研究进展都为肥胖症治疗来了新的希望。

　　近期，《心血管研究》（Cardiovascular Research）发表一项关于肥胖症治疗综述，阐述了现下减重的有效干预措施，回溯过去十年间治疗肥胖症的药物发展史，以及对未来新兴药物的展望。

　　有效的减重措施

　　改变生活方式

　　改变生活方式是减重的基石，如改变饮食、增加体力活动和减少久坐时间等。通常，采用中等强度的生活干预，如摄入500~600 kcal低热量饮食，加上每周运动150分钟，几个月后体重就可以降低2%~5%，若在此基础上加强干预，一年后大约可以减重10%。

　　但最大的挑战在于，减重成功后如何维持体重不反弹？

　　数据显示，约80%的患者体重会在5年内逐渐反弹到减重初始状态。无论是哪种强度的生活方式干预，仅有10%~25%的患者能够减重≥10%并长期维持，其余患者需要增加其他干预措施，才能达到减重目标。

　　减重手术

　　减重手术是迄今为止最有效的安全减重方式，不仅能够使患者体重持续降低，还可以减少患者食欲。过往多项研究均证实，与非手术治疗相比，减重手术在降低心血管事件发生率、心血管死亡率、全因死亡率和新发心衰方面均可获益，尤其是对肥胖和2型糖尿病患者而言。

　　不同于生活方式干预，减重手术是让患者食欲下降而自愿少吃，从而达到减重目的。目前，减重手术中85%的术式为袖状胃切除术（SG）和Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）。研究显示，RYGB和SG术后第一年分别约可减重30%和25%，长期分别可减重25%~27%和20%。

　　但并非每位患者都适合或都愿意接受减重手术，也不是每家医院都有开展减重手术的条件。因此，通过模拟减重手术后患者生理变化，采用有效的药物治疗，可能是能让更多肥胖患者受益的方式。

　　过去十年，都有哪些减肥药获批？

　　1999年，奥利司他被批准用于治疗肥胖症。此后，全球共有多款通过减少饥饿感或增加饱腹感来达到减重目的的药物获批，如复方苯丁胺/托吡酯缓释剂（PHEN-TPM）、纳曲酮/安非他酮复方制剂（NB）、利拉鲁肽、司美格鲁肽等。

　　PHEN-TPM

　　PHEN-TPM是口服减肥药，仅在美国获批用于治疗肥胖症，标准剂量为苯丁胺每日用药3.75~15 mg，托吡酯每日剂量为23~92 mg。

　　研究显示，非糖尿病肥胖患者使用复方苯丁胺/托吡酯缓释剂（15 mg/92 mg），联合每天500 kcal的热量摄入，56周后可减重10.9%。常见不良反应为上呼吸道感染、便秘、失眠、感觉异常、鼻窦炎、味觉改变和口感。需要注意的是，托吡酯明确会致畸，孕产妇服用可能导致胎儿出生缺陷（唇腭裂）。

　　NB

　　NB是阿片受体拮抗剂，已获批用于治疗酒精和阿片依赖，该复方制剂减重的作用机制尚不明确，可能是通过增加饱腹感，减少食物摄入和增加能量消耗达到减重目的。

　　研究显示，非糖尿病患者使用NB（32 mg/360 mg）, 联合每天500 kcal的热量摄入，52周后可减重6.3%。使用NB的患者自诉，用药后明显感觉饥饿感减轻，饱腹感增加，更容易控制食欲。

　　NB（32 mg/360 mg）最常见的不良反应为恶心、头痛、便秘、口干、焦虑、头晕、高血压和呕吐。特别需要提醒的是，癫痫患者禁止使用NB，因为NB会增加癫痫发作风险。此外，目前对于NB在心血管安全性方面还不明确，需要临床医生充分评估。

　　图片来源：123RF

　　利拉鲁肽

　　2014年，利拉鲁肽（3 mg）成为全球首个获批用于治疗成人肥胖症的GLP-1受体激动剂。2021年，适应证扩展为年龄≥12岁青少年。

　　研究显示，服用利拉鲁肽后，午餐自由摄入量可减少约16%（136 kcal），平均24小时能量消耗可减少约5%（139 kcal）。非糖尿患者使用3mg的利拉鲁肽，联合每天限制500 kcal的热量摄入后可减重6.1%~8%。2型糖尿病患者用药后，可减重5.8%~6%，且糖化血红蛋白（HbA1C）可降低1.6%。此外，3 mg的利拉鲁肽已被证实具有改善多种心脏代谢风险因素的作用，但尚未有研究评价用药后肥胖患者的心血管结局。

　　利拉鲁肽的常见不良反应是轻中度胃肠道反应，如恶心、腹泻、便秘、呕吐（比较罕见），多于用药后4~8周出现。此外，糖尿病前期患者使用利拉鲁肽可能会发生胰腺炎但较为罕见，且发生胰腺炎的患者多数病情较轻。

　　司美格鲁肽

　　每周服用一次的2.4 mg司美格鲁肽是一种长效GLP-1受体激动剂。2021年，美国FDA和英国MHRA同时批准司美格鲁肽用于治疗肥胖症。接受治疗的患者自诉，用药后饥饿感减轻、饱涨感和饱腹感增加、更好控制进食欲望、对食物的渴望降低。

　　研究显示，非糖尿患者使用2.4 mg司美格鲁肽，联合每天限制500 kcal的热量摄入，56周随访发现可减重14.9%。50.5%的患者减重≥15%，32%的患者减重≥20%，远高于安慰剂组的4.9%和1.7%。

　　司美格鲁肽最常见的不良反应为轻中度的胃肠道不适，如恶心、呕吐和腹泻，胰腺炎罕见。2.4 mg司美格鲁肽有影响助于降低多种心血管疾病风险，但对于肥胖人群的心血管风险尚不明确。目前一项正在进行的大型临床试验（SELECT），主要评估司美格鲁肽对患有肥胖症和心血管疾病患者的12种主要心血管结局的影响。

　　肥胖症的新兴治疗方法

　　胃肠道激素-双受体激动剂和三受体激动剂

　　尽管过去10年，多种减肥药获批，但目前获批药物与减肥手术的疗效之间仍然存在很大差距。

　　研究发现，减重手术后，患者多种肠道激素水平增加，如GLP-1、GIP、胰高血糖素等。GLP-1和胰淀素双受体激动剂（如卡格列肽+司美格鲁肽）、GLP-1和胰高血糖素双受体激动剂（如SAR 425899），以及其他双受体激动剂用于治疗肥胖症的早期临床试验也正在评估和进行中。此外，还有研究在探索三受体激动剂，如GLP-1/GIP/胰高血糖素三受体激动剂。

　　肥胖症和2型糖尿病患者——GLP-1和GIP双受体激动剂

　　替西帕肽是首个GIP和GLP-1双受体激动剂，今年5月在美国获批用于治疗2型糖尿病。5~15mg替西帕肽用于治疗超重或肥胖的2型糖尿病方面效果良好。SURPASS项目3期临床试验结果显示，患者在减重和降血糖方面均有卓有成效。15 mg替西帕肽未联合生活干预，第52周时平均减重11.3 kg，比使用德古胰岛素的患者多减重1.9 kg，还可降低HbA1C水平。

　　替西帕肽的安全性也较好。SURPASS项目和SURMOUNT-1项目报告最多的不良反应为短暂性轻中度恶心、呕吐、腹泻和便秘。除非替西帕肽与磺酰尿类或胰岛素同用，否则不会增加低血糖风险。

　　SURPASS项目4期研究初步证实，替西帕肽有助于改善2型糖尿病患者心脏代谢风险，如收缩压、总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等指标水平改善。另外一项荟萃分析结果显示，替西帕肽与对照组（使用安慰剂或其他药物治疗）患者主要心血管不良事件复合结局（心血管死亡、心梗、中风、因不稳定心绞痛住院）发生率相似（HR=0.80，95%CI 0.57~1.11），表明替西帕肽不会增加额外的心血管风险。

　　胰淀素类似物

　　胰淀素是一种胰腺β细胞激素，与胰岛素共同分泌，是饱腹感的“信号灯”，还能够减慢胃排空速度。

　　卡格列肽（Cagrilintide）是首个被研究用于体重管理的长效胰淀素类似物。就目前研究结果来看，相比利拉鲁肽每日注射一次，使用卡格列肽每周给药一次，减轻体重的临床意义更显著。一项Ib期研究发现，2.4 mg卡格列肽+2.4 mg司美格鲁肽，第20周随访可减重17.1%，远高于2.4 mg司美格鲁肽+安慰剂减重的9.8%。

　　文章指出，估计未来几年，卡格列肽与司美格鲁肽联用治疗肥胖的效果和安全性将会是研究重点。

　　胰高血糖素激动剂

　　胰高血糖素由胸腺α细胞分泌，是由29个氨基酸组成的肽，可刺激肝脏中的糖原分解增加血糖，同时减少食物摄入，增加饱腹感和能量消耗。

　　目前，双肽激动剂Cotadutide临床IIb期的试验不太尽如人意。虽然可改善血糖、减轻体重，但严重的胃肠道反应（如腹泻、恶心和呕吐）也同样引发业内质疑和担忧。另外一项GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂（SAR 425899）I期结果显示，超重或肥胖伴有2型糖尿病患者，28天内平均减重为2.4~5.5 kg，HbA1C降低0.54%~0.59%。患者总体耐受良好，不良反应为食欲减退和恶心。

　　肽酪氨酸-酪氨酸（PYY）类似物

　　PYY类似物是一种肽激素，PPY3-36是PYY类似物的活性形式，可激活下丘脑中的Y2受体来抑制食物摄入。最近一项PPY3-36类似物I期研究结果显示，治疗30天后，与安慰剂组相比，PPY3-36类似物组患者食物摄入量减少38%~55%，减重2.87~3.58 kg。另外一项评估PYY类似物与司美格鲁肽联合治疗肥胖症的II期临床试验正在进行中（NCT 04969939）。

　　小结

　　文章指出，我们正在进入肥胖症药物治疗的新时代，减重目标为≥15%并长期维持是可行的。当患者仅通过改变生活方式无法有效减重，应考虑减重手术和药物治疗等多模式治疗策略，特别是药物治疗方面，随着各类药物研究进展，未来将可能进一步缩小与减重手术治疗效果之间的差距，造福更多患者。

　　参考资料

　　[1] Papamargaritis D, le Roux CW, Holst JJ, et al. New therapies for obesity. Cardiovasc Res. 2022 Nov 30:cvac176. doi: 10.1093/cvr/cvac176. Epub ahead of print. PMID: 36448672.

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