（每日一题）非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的炎症亚型，伴有肝脂肪变性以及肝细胞损伤（气球样变）和炎症的证据，伴或不伴肝纤维化。随着时间的推移，NASH可能进展为肝硬化、终末期肝病或需要肝移植。

这篇综述将主要论述NASH的流行病学、临床结局，以及目前的诊断和治疗方法。

一、流行病学

最近的一项meta分析估计，NAFLD的全球患病率约为25%。其流行率似乎一直在增加，估计每年有360万新增病例。

NAFLD与NASH都与肥胖、血脂异常、2型糖尿病和代谢综合征密切相关。与仅患有NAFLD或一般人群相比，NASH患者更容易肥胖或出现代谢紊乱。配对活检（治疗前后）研究表明，随着时间的推移，NASH可能会逆转为NAFLD；无NASH但其活检结果提示纤维化的患者可能代表其曾存在NASH但已发生逆转。

在非酒精性脂肪肝诊断时，约25%的NAFLD患者纤维化分期在F2或以上（表1）。

表1 NAFLD活动度评分

随着时间的推移，约有40%的NASH患者纤维化程度会不断加重，其速度约为每十年进展1个阶段。NASH患者罹患肝细胞癌的几率明显高于普通人群，其年发病率是NAFLD的12倍（5.77 vs. 0.44人/1000人）。

长期研究表明，与普通人群相比，NASH患者的总体死亡率和肝脏相关死亡率更高。NASH患者的年死亡率比NAFLD患者高1.7倍（25.56 vs. 15.44人/1000人），肝相关死亡率比NAFLD患者高15倍（11.77 vs 0.77人/1000人）。尽管肝脏相关死亡率在增加，但心血管疾病仍是NASH与NAFLD患者的主要死亡原因。

二、临床表现

大多数NASH患者无症状或仅有非特异性的症状，如疲劳或轻微腹痛。超声或CT扫描显示右上象限脂肪变性或实验室检查显示转氨酶升高,可能提示NAFLD或NASH,需进一步检查。如果患者尚未进展为肝硬化，体格检查通常无异常或仅有向心性肥胖。

三、NASH的诊断

NAFLD的确诊需要在没有过量饮酒的情况下，有超过5%的肝脏脂肪变性的影像学或组织学证据。相比之下，NASH的确诊需要活检和组织学检查，显示肝脂肪变性超过5%，伴肝细胞气球样变性和肝小叶炎症。

四、NASH的治疗

1. 改变生活方式

对于NASH，理想的治疗效果是有效逆转肝损伤和纤维化，并改善其他代谢指标或心血管并发症（或至少不使后者恶化）。尽管在过去的10年里，关于NASH发病机制的研究已取得大量进展，但仍没有获得批准的NASH治疗方法。目前，NASH的主要治疗方法是通过饮食和锻炼改变生活方式，最终目标是减肥。

虽然饮食结构确实对肝脏脂肪堆积有一定影响，但是没有证据显示特定的大量营养素饮食对NASH有益。因此，热量限制是最适合这些病人的建议。果糖的摄取应该受到限制，因为果糖与NASH和纤维化的进展相关。另外，患有NASH的患者也应避免饮酒（或适当限制）。

不论体重是否减轻，运动都可降低肝脏脂肪含量，同时可改善胰岛素抵抗，并抑制游离脂肪酸的从头合成，这些均可对NASH产生影响。

不论是以何种方式实现的，体重减轻都与NASH的组织学改善有着最密切的联系。7%-10%的体重减轻应是NASH患者的第一个治疗目标。然而，只有不到50%的患者能够通过改变生活方式来实现这一目标。

2. 减肥手术

NASH的组织学改善所需的体重减轻程度很难达到，也很难维持。而减肥手术是最有效的减肥疗法。减肥手术前后的配对活检研究显示，肝脏组织学和非酒精性脂肪性肝病活动性评分有显著改善，包括NASH患病率降低。一项涉及109名患者的前瞻性研究发现，85%的患者在减肥手术后1年的活检中不再出现NASH，33%的患者出现纤维化逆转。

尽管NASH的组织学有所改善，但在临床工作中，仅有合并肥胖相关共病的NASH患者才有资格接受减肥手术。2018年AASLD指南指出，将减肥手术专门用于NASH治疗还为时过早。

3. 可改善NASH的现有药物

尽管目前仍没有NASH的治疗药物获批。

在一项3期试验中，247例不伴有糖尿病的NASH患者随机接受了吡格列酮30 mg、维生素E 800 IU或安慰剂治疗（持续96周）。与安慰剂相比，维生素E治疗在没有使纤维化程度恶化的情况下显著改善了受试者的组织学病变（NAFLD活动性评分减少超过2分；43% vs. 19%，P = 0.001），而吡格列酮的疗效没有达统计学意义（34% vs. 19%，P = 0.04）。然而，在评估是否存在气球样变时，各报告之间存在差异，而吡格列酮组评估出现差错的患者最多。是否达到主要终点取决于肝细胞气球样变的改善，因此组织学评估中的异质性可能是吡格列酮未能达到终点的原因。另外，在该研究中，与安慰剂相比，维生素E和吡格列酮都不能改善患者纤维化。值得注意的是，47%接受吡格列酮治疗的患者和36%接受维生素E治疗的患者的脂肪性肝炎得到了改善，相比之下，仅接受安慰剂治疗的患者只有21%得到了改善，这一次要终点导致AASLD得出结论，即：吡格列酮或维生素E可用于治疗活检确诊的NASH患者。

然而，近几年的研究发现，维生素E补充剂可使出血性卒中和前列腺癌的发生风险增加，其安全性让人担忧。总的来说，维生素E和吡格列酮治疗NASH的疗效和安全性是不确定的。

一项评估利拉鲁肽（一种可用于治疗2型糖尿病和肥胖症的GLP-1激动剂）治疗NASH患者的小样本量2期试验（n=52）发现，该药物在减轻体重，改善脂肪性肝炎和纤维化方面显著优于安慰剂，而受试者仅出现了一些胃肠道副作用，包括腹泻、便秘和食欲减退。在利拉鲁肽被推荐用于NASH的治疗之前，还需要进一步的研究。

一些证据表明他汀类药物可用于治疗NASH。

减肥药还没有被广泛用于NASH的研究，但是考虑到体重减轻程度和肝脏组织学的改善之间有很强的相关性，这些药物可以作为其他治疗的辅助手段使一些患者受益。

医脉通编译整理自：Sheka AC, Adeyi O, J, B, PA, S. : A . JAMA. 2020;323(12):1175–1183. doi:10.1001/jama.2020.2298