高效减重15公斤，却可能增加自杀风险？「减肥神药」的机遇与挑战

2010年，诺和诺德通过对人类的GLP-1进行改造，推出了全球第二款GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（）。这款疗法同样用于糖尿病，但仅需每天注射一次。除了控制血糖，这款疗法还因其在减重方面的突出作用，于2014年获批治疗肥胖症。

为了进一步延长药物的半衰期，诺和诺德在利拉鲁肽的基础上进行了改进，于是，现在被誉为“减肥神药”的司美格鲁肽诞生了。司美格鲁肽的半衰期长到只需每周注射一次也能保证疗效，更令人惊喜的是，它在减肥上的作用十分惊艳。相比此前上市的减肥药大多只能将体重减少5%~10%，司美格鲁肽在临床试验中能将肥胖患者的体重平均降低15%，并且安全性良好。在2017年获批糖尿病适应症后，司美格鲁肽于2021年顺利将肥胖症的适应症收入囊中。

▲司美格鲁肽分子结构式（图片来源：， ，via ）

随着科学家们对GLP-1受体激动剂研究的不断深入，他们发现这类药物不仅在控制血糖水平和减重方面有着重要的作用，从作用机制上来说还有望在降低心血管疾病风险和治疗成瘾行为方面占据一席之地。

GLP-1受体激动剂的作用机制

在GLP-1受体激动剂的研发过程中，除了最初发现的这类药物对胰岛素分泌的刺激作用，一些科学家们还发现了一些新的线索——GLP-1受体激动剂似乎并不只是靠它在肠道或胰腺中的作用来减肥的，而是作为一种神经调节剂通过向大脑发送“吃饱了”的信号来抑制食欲，进而减轻体重。随着科学家们在迷走神经和许多不同的大脑区域上都发现了GLP-1的受体，这一假设也有了成立的生理学基础。

近十年来，GLP-1受体激动剂对中枢神经系统的作用机制逐渐有了一些眉目。研究显示，GLP-1受体激动剂可以与大脑中神经元上的受体结合，尤其可以影响多巴胺信号通路，而多巴胺信号通路与大脑的“奖赏回路（ ）”相关，这一回路通常会让我们对高糖和高脂食物产生强烈的渴望。这意味着，GLP-1受体激动剂可以“双管齐下”地抑制食欲——一方面可以作用于肠道中的GLP-1受体，通过延缓胃排空抑制身体饥饿时所产生的食欲，另一方面可以作用于大脑神经元上的GLP-1受体，从而抑制那些仅仅是因为“嘴馋”而产生的享乐性食欲。

尽管GLP-1相关疗法导致体重减轻的确切机制尚不清楚，但可以明确的是，这些药物能够以多种方式发挥作用。一些研究人员认为，其中起更主要作用的可能还是这种能够改变驱动欲望的大脑回路机制。如果这一假设成立，那么减肥将不再是靠意志力抵抗高热量食物“上瘾”的痛苦过程，我们可以通过使用正确的药物以一种更“无痛”的方式达到减肥的目的。

这些发现给了研究人员极大的启发，因为“奖赏回路”的异常与多种成瘾行为相关，例如对烟、酒、毒品上瘾。如果使用GLP-1受体激动剂可以令患者不再对高热量饮食“上瘾”，那它或许也能帮助成瘾患者戒除上述这些成瘾物质。事实上，科学家们已开展了一些与GLP-1受体激动剂相关的抗成瘾研究。

GLP-1受体激动剂能改善成瘾行为吗？

在多种动物模型中，GLP-1受体激动剂已展现出能够减少成瘾行为的作用，例如显著减少酒精成瘾猴子的酒精摄入量、减少尼古丁成瘾小鼠的尼古丁摄入量，甚至可以减少海洛因成瘾大鼠寻求毒品的次数，并防止它们随着时间的推移增加海洛因的需求量。其中一些GLP-1受体激动剂的抗成瘾作用在敲低或使用药物阻断神经元上的GLP-1受体后消失了，这表明，GLP-1神经元或许可以作为这些成瘾物质的“饱腹感传感器”，通过刺激神经元上的GLP-1受体，我们将有望改善成瘾行为。

那么，此类药物在人类中是否也能起到同样的抗成瘾作用呢？尽管这个问题的答案目前尚无定论，但研究人员已经看到了许多积极的信号。在2019年发表的一项纳入了84例糖尿病前期/超重吸烟受试者的临床研究中，研究人员发现，在尼古丁替代疗法的基础上辅助使用艾塞那肽可以减少治疗结束后受试者对尼古丁的渴望，并减少戒烟造成的体重增加。

在2022年发表的一项临床试验中，科学家们评估了艾塞那肽对饮酒的影响。使用功能性核磁共振成像（fMRI）对127名受试者的大脑进行监测后他们发现，接受艾塞那肽治疗的受试者在看到酒类图片时，大脑“奖赏中心”的活动不再增加。尽管在这项研究中，整体受试者的饮酒水平并没有显著下降，但是在身体质量指数（BMI）超过30的肥胖患者中，研究人员观察到酒精使用量和大量饮酒天数的降低。

不过，在针对成瘾性更强的毒品可卡因的一项研究中，艾塞那肽没能改变患者对毒品的渴望。但该试验的规模较小，仅有8人参与，一些学者认为应该开展更多更大规模的此类研究来进行验证。目前，一项纳入40人的用于评估利拉鲁肽治疗阿片类药物成瘾的临床试验正在进行中，预计于今年10月完成。如果GLP-1受体激动剂类药物在这些抗成瘾研究中取得明确的结果，那此类药物将有望成为这些成瘾类物质的通用解毒剂，有潜力满足各类成瘾问题领域的巨大未竟需求！

GLP-1受体激动剂能降低心血管疾病风险吗？

除了在治疗成瘾行为方面的潜力，GLP-1受体激动剂在降低心血管疾病风险方面也被寄予厚望。早在2016年，研究人员就在具有高心血管风险的2型糖尿病患者中开展了一项相关研究，并取得了积极的结果。该研究共招募了3297名患者，目的是探究接受司美格鲁肽是否能降低这类患者的心血管疾病发病风险，包括心血管死亡率、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的发生率（这一组结果缩写为MACE）。结果显示，与安慰剂组患者相比，接受司美格鲁肽组患者的MACE发生风险降低了26%，但两组的心血管死亡率相似。

由于肥胖是心血管疾病的重要风险因子之一，所以减轻体重理论上也应该能降低受试者的心血管疾病风险，然而这一推测尚未得到临床试验的验证。为了探究单纯使用GLP-1受体激动剂减肥是否可以预防心血管问题，研究人员设计了一项将糖尿病患者完全排除在外的新临床试验。这项研究为期5年，计划在17500名超重/肥胖并有心血管疾病历史的患者中评估司美格鲁肽对心血管疾病死亡的影响，预计将在近期公布结果。如果该试验结果积极，影响将是巨大的，人们对肥胖的看法或许会完全改变——肥胖将不再只是一种个人审美问题，它或许会被认可为一种真正的疾病，从而改变其整个治疗范式。

使用GLP-1受体激动剂有哪些注意事项？

与所有其它药物一样，GLP-1激动剂也有潜在的副作用和不良反应。以司美格鲁肽注射剂为例，其药物使用说明书上列出的常见（出现在＞10%的受试者中）不良反应就包括恶心（44%）、腹泻（30%）、呕吐（24%）、便秘（24%）、腹痛（20%）、头痛（14%）和疲劳（11%）。而可能出现的严重不良反应包括产生甲状腺C细胞肿瘤的风险、急性胰腺炎、急性胆囊疾病、低血糖、急性肾损伤、超敏反应、2型糖尿病患者的糖尿病视网膜病变并发症，以及心率增加。

▲司美格鲁肽注射剂的不良反应表（图片来源：参考资料[9])

除此以外，说明书中还列出了禁用司美格鲁肽注射剂的人群，包括甲状腺髓样癌或多发性内分泌瘤综合征2型患者，或有此类疾病家族史的健康人，以及此前对任何剂型司美格鲁肽过敏的人群。

除了以上这些已明确写入说明书的不良反应和禁忌症，由于此类药物背后的作用机制科学家们其实研究得尚不透彻，其可能产生的一些未知的潜在风险可能是我们同样需要重视的问题。

我们知道，GLP-1受体激动剂能对中枢神经系统中奖赏回路产生作用，但目前我们并不知道的是，这类药物对奖赏回路的作用是否只局限于物质成瘾？其作用强度能有多大？因此，有一些研究人员对此表示担忧，如果GLP-1受体激动剂可以全面减少或消除人类的各种欲望，这是否会增加使用者的抑郁或自杀风险？