青少年肥胖症药物治疗的研究进展

目前全球（2016年）有39％的成年人超重，13％的成年人肥胖。在美国（2015-2016年）有40％的成年人为肥胖患者。全球范围（2016年）5-19岁的儿童和青少年大约有18％处于超重或肥胖，美国（2015-2016年），2-19岁的儿童和青少年有超过19％处于肥胖。肥胖与糖尿病密切相关，而青少年肥胖如今受到了越来越多的关注。在本次ADA大会上， S. Hsia博士盘点了青少年肥胖的相关药物治疗及其进展，医脉通报道如下。

S. Hsia, MD

肥胖药物治疗现状

首先，对于肥胖症的治疗，仍然强调综合干预措施，比如体重管理、饮食干预、体力活动以及行为疗法，一些患者可能需要减肥手术。

BMI肥胖分级标准

来源： for and . J . 2016

什么情况下需要应用减肥药，FDA给出了减肥药在成人中的适应证：1）BMI≥30kg/m^2。2）BMI≥27kg/m^2但至少伴有1个与体重有关的合并症。然而，成人肥胖症患者中仅有1%-2%的人处方减肥药。

给予患者处方减肥药时需要考虑很多因素，比如引起肥胖的原因因人而异，药物都有副作用，要权衡利弊，因此并非所有的患者都能从减肥药物中获益，况且目前还没有减肥药显示出能降低心血管疾病发病率/死亡率，所以我们应该谨慎对待减肥药物。

对于儿童青少年患者减肥治疗方案需要考虑的因素更多，比如儿童期肥胖可以延续到成年，超重和肥胖会增加心血管疾病和糖尿病的发病风险，同时在这类人群中减肥药物治疗存在一些限制。

内分泌学会针对青少年肥胖药物治疗的指南建议如下：如果常规生活方式改善不能有效控制体重或者改善并发症，仅可以使用FDA批准的处方药物，这些药物应该由有丰富使用经验的临床医生开具。如果用药12周后，BMI/BMI Z 评分未达到大于4%则停药。

青少年减肥药的应用

目前奥利司他是唯一获得FDA批准长期用于≥12岁青少年的减肥药物，芬特明可以短期（≤12周）应用于16岁以上的个体。

1.奥利司他（青少年用药）

➤1999（2003年）获批。

➤常用剂量为120mg，tid，随餐服用。

➤通过抑制胃肠道脂肪酶可以减少大约30%的脂肪吸收（同时也减少脂溶性维生素的吸收）。

➤可以减少BMI0.7-1.7kg/m^2.

➤可出现大便紧急感、大便次数增多，脂肪便等。

➤在青少年临床应用很有限。

青少年应用奥利司他人群中有27%的奥利司他组BMI降低≥5%，有一半以上的奥利司他组出现脂肪泻，说明在这类人群中服用奥利司他出现脂肪便的概率较高。

2.芬特明

➤为安非他明类似物，在1959年首次获批。

➤每日剂量为15-37.5mg。

➤在中枢神经系统（CNS）疾病患者中可以增加儿茶酚胺和5-羟色胺的活性。

➤可以抑制食欲。

➤副作用可能包括增加血压和心率。

芬特明在青少年中应用的安全性和有效性数据非常有限。

减肥药物在青少年人群中的超适应证用药

在过去20年，FDA总共批准了208种癌症用药、118种心血管用药、168种神经系统用药，然而针对肥胖的用药只有6种获批。目前总共有9种药物被批准用于肥胖症，一些药物属于超适应证用药，这些药物在一定的监管下被应用。

1.二甲双胍

➤使用6-12个月以上可以降低BMI-1.2kg/m^2

2.艾塞那肽

➤使用3个月以上可以降低BMI1.1-1.7kg/m^2

特定人群的超适应证用药

1.托吡酯或唑尼沙胺

➤抗癫痫药物

➤使用6个月以上，BMI可下降1.3-4.1 kg /m^2。

2.奥曲肽

➤生长抑素类似物

➤对于下丘脑性肥胖患儿可以使其体重稳定增长（有助于控制体重）。

3.生长激素

➤在-willi综合症患者中可减少脂肪量并增加瘦体质量。

相关药物研究进展

批准用于成人的减肥药物

引自：Gomez G and FC. Int J Obes 2018

1.氯卡色林（Ⓡ）

➤由于担心该药物引发精神疾病的副作用，EMA没有批准该药物。

➤选择性5-羟色胺-2C（5HT-2C）受体激动剂可以减少能量摄入。

➤对于情绪化饮食方面的控制更有效。

➤针对12-17岁儿童的单剂量PK研究已经完成但尚未报告结果。

➤针对12-17岁儿童的52周的RCT试验（每天给予20mg）正在进行中。

2.芬特明/托吡酯（Ⓡ）

➤因为芬特明缺乏长期的CV数据和以及芬特明很可能被滥用，以及托吡酯存在精神疾病和认知方面的不良反应，因此一直没有被EMA批准。

➤这种组合通过抑制食欲来减肥的机制仍在研究中。

➤在12-17岁的儿童中进行为期8周的PK / PD研究已经完成。

➤与成人中观察到的数据相当：

PHEN/TPM组合（7.5 mg /46 mg）可以减轻体重4.9％。

PHEN/TPM组合（15mg /92 mg）可以减轻体重6.1％。

➤12-16岁儿童的56周4期随机对照试验正在进行中。

3.安非他酮/纳曲酮（Ⓡ）

➤纳曲酮主要用于治疗吸毒和酗酒。

➤安非他酮主要用于抑郁症和戒烟。

➤通过影响下丘脑的摄食中枢促进饱腹感，减少食物摄入量，增加能量消耗。

➤没有应用在青少年方法的注册试验。

4.利拉鲁肽（Ⓡ）

➤GLP-1激动剂被批准用于体重管理，每日给予3.0mg。

➤多种效果包括：

以葡萄糖依赖性的方式促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌。

减慢胃排空并增加餐后饱足感。

通过中枢控制来减少食欲和食物消耗。

➤针对12-17岁青少年的5周PK研究已经完成。

➤安全性和可耐受性和成人相似。

➤24小时代谢情况与成人相似。

➤与安慰剂组相比，体重降低没有区别。

➤12-17岁青少年的56周RCT试验正在进行中。

展望

未来减肥药物将更多地联合药物治疗，利用不同作用机制潜在的协同作用来降低剂量从而减轻副作用。未来新的减肥药可能倾向于中枢作用机制，以肠道激素和肠促胰岛素为目标，瘦素类似物，双重作用GLP-1/胰高血糖素受体激动剂可能会被更多关注。

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