Cell：减肥神药风靡全球，人类体内分泌4个月

物质生活水平提高导致肥胖症的发病率逐年攀升，且呈现出年轻化趋势。作为一种肠促胰素，GLP-1 以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌从而降低血糖，延缓胃排空。

当前，有着“减肥神药”之称的 GLP-1 受体激动剂类药物风靡全球。比如，诺和诺德开发的司美格鲁肽（）是一种用于治疗 2 型糖尿病治疗的降糖药物，因其还能让人产生饱腹感并降低食物摄入，进而起到减肥的效果。据统计，多数患者可以减掉自身体重的约 20%。

然而 GLP-1 类药物通常需要患者每天或每周自行注射给药，现阶段处于开发中的口服版本虽然会有所改善，但仍需要频繁口服给药。很大程度上而言，减少给药频次能够大幅减轻患者负担，提高患者依从性。

近期，由斯坦福大学工程学院科学家、研究人员组成的联合团队开发出了一种新型水凝胶药物递送系统可以将 GLP-1 的给药频率减少到 4 个月一次。根据他们的计算模型，该递送系统在大鼠体内分泌治疗浓度的药物（诺和诺德开发的利拉鲁肽） 42 天，相当于在人类体内分泌 4 个月。

目前，这项研究成果已经以“”为题发表在 Cell 上。

（来源：Cell ）

据了解，开发的 ®（，利拉鲁肽）和 ®（，司美格鲁肽），两款药物都是通过皮下注射给药，前者一天一次，后者一周一次。临床数据表明，T2D 患者一年内对注射 ® 的依从性在 39% 至 67% 之间，使用该药物减肥的患者依从性并不算高。

▲图｜斯坦福大学材料科学与工程副教授 Eric Appel 博士（来源： ）

于是，研究人员着手设计开发出了利拉鲁肽和司美格鲁肽的“长效水凝胶配方”。“依从性是 T2D 和肥胖患者管理中最大的挑战之一，基于我们开发的这种水凝胶药物递送系统，一年只需要注射三针，糖尿病或肥胖患者就更容易坚持他们的药物治疗方案。”这项研究的领导者、斯坦福大学材料科学与工程副教授 博士表示。

▲图｜基于新型水凝胶可延长 GLP-1 类药物的给药频次（来源：Cell ）

事实上，水凝胶并不是什么新鲜事物，比如很多人都戴着基于水凝胶制作的隐形眼镜。而在这项研究中，他们使用的是一种名为“聚合物纳米颗粒（PNP）水凝胶”的新材料。

这种水凝胶由聚合物链和纳米颗粒组成的网状物形成的，它们彼此之间的结合较弱，虽然可以像水凝胶一样结合，但随着时间的推移会缓慢消散，网状物包载药物分子，网状物溶解进而释放药物。

由于这种聚合物纳米颗粒水凝胶具有一定的流动性，可以使用常规注射器注射，注射后能够在体内停留长达 4 个月。“通俗来说，其注射后会在皮肤下形成一个微型“药物仓库”，持续释放 GLP-1 受体激动剂发挥功效，这类似于一块溶解在水中的方糖逐渐消散。”表示。

在动物模型试验中，研究人员将其注射到 T2D 模型大鼠中，在为期 6 周的监测时间内，这两种药物都保持在治疗浓度，并与标准注射药物一样降低了动物的血糖水平。“虽然这种水凝胶制剂中的血清司美格鲁肽水平最初达到峰值，可能会导致恶心等副作用，但没有一只大鼠表现出任何行为变化，并继续正常进食。”研究人员指出。

▲图｜基于新型水凝胶的 GLP-1 药物在人体内的药代动力学建模（来源：Cell ）

值得注意的是，这项研究附带了一些警告：一方面，研究人员注射的水凝胶剂量（持续 6 周的时间）受到大鼠体型的限制，虽然药代动力学建模表明其在人类中使用的更高剂量将持续数月的时间，但接下来还将对猪等大型动物进行试验研究以验证其确切持续时间；另一方面，此次试验中只使用了雄性大鼠，未来的研究也将纳入雌性动物。

研究人员表示，“这种水凝胶系统的释放时间可以从一天到六个多月不等，GLP-1 受体激动剂是可以与该系统协同工作的多种药物之一，除了 GLP-1 受体激动剂治疗糖尿病和肥胖症之外，其他应用还包括 CAR-T 细胞疗法、青光眼药物比马前列素，甚至新冠病毒疫苗，有望更广泛地推动治疗肽和蛋白质的长效制剂的开发。”

围绕此次 GLP-1 受体激动剂的研究，如果一切顺利，研究人员预计将在一年半到两年内开展人体临床试验。

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