前沿 | 抗衰又减肥！“神药”二甲双胍这么奇特，肾脏或成关键

 

　　二甲双胍在上世纪50年代问世时，初衷是作为一种胰岛素的替代药物使用的，主要用来帮助糖尿病患者降低血糖。当时的研究者可能完全想不到，数十年后，二甲双胍已经在各个领域开枝散叶，成为了缓解、改善众多疾病症状的热门药物。

　　尤其是在抗癌、抗衰和减肥领域，二甲双胍受到了极大的关注，JAMA子刊就曾有多篇论文发现二甲双胍与抗癌疗法协同使用时，可以提升癌症患者的生存率，包括肺癌、乳腺癌患者都能从中受益。除此之外，二甲双胍还能帮助减少骨关节炎的发生风险。

　　而在大众更加关注的抗衰和减肥方向，就在本月《衰老》（Aging）杂志的一篇封面文章，就重点介绍了低剂量的二甲双胍和亮氨酸联用时，可以预防骨骼肌萎缩引起的细胞衰老和蛋白质稳态破坏现象。

　　该研究发现，老年小鼠的肌管萎缩会导致炎症，并改变蛋白质合成相关的转录分子表达量，但是经过二甲双胍和亮氨酸处理的小鼠，肌管损伤症状大大减少了，并且阻止了后续的肌肉萎缩，效果甚至与专门治疗的药物相当。

　　除了抗衰，还有许多实验也观察到二甲双胍在降低个体血糖的同时，也会帮助抑制进食，减轻体重。其中值得注意的是，二甲双胍在帮助维持体重时，会伴随着血浆生长/分化因子15（GDF15）水平的升高，并且GDF15在小鼠控制饮食和体重中是必需的。

　　近期，《细胞代谢》的一篇论文终于确定了这些GDF15从哪里来，又要往哪里去了。

　　在大鼠模型中，作者通过小肠、回肠和静脉注射多种方式向大鼠体内输入了适量的二甲双胍，经过处理的大鼠，即使食用的是高脂饮食，它们也会在24小时内降低食物摄入量，并且减少体重增加。

　　过程中，作者发现小肠灌注和静脉注射可以提升血浆中GDF15的水平。与此同时，他们监测了肠道、肝脏、肾脏多个器官的GDF15水平变化，奇特的是，在静脉注射二甲双胍时，只有肾脏的GDF15表达会有明显提升，其他器官几乎保持不变，这也说明血浆中的GDF15都是肾脏辛苦工作产生的。

　　为了验证这一点，研究直接抑制了小肠中的GDF15，这些大鼠在经二甲双胍处理后，肠道中GDF15的水平变得紊乱，但是这并不会影响大鼠食物摄入量的降低。不过，这种抑制现象如果出现在肾小管细胞时，一切就变得不一样了，此时小鼠即使接受了二甲双胍，也无法获得减肥的好处。

　　肾脏提供的这些GDF15可以长期为胃肠系统、循环系统中的二甲双胍作用保驾护航，其中GDF15会激活GFRAL蛋白，这种特殊蛋白在后脑极后区（area postrema）和孤束核（NTS）大量表达，GDF15的出现通过影响这些脑区的功能，控制了进食行为。如果将两个脑区中的GFRAL蛋白抑制，二甲双胍也会失去促进少食、减重的作用。

　　研究人员认为，这些组织特异性表达的分子，可能在未来能成为二甲双胍的好搭档，加速实现减少饮食和减肥。

　　参考资料：

　　[1] Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight. Cell Metabolism (2023). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.014